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Jul 24, 2023

VEGF

Molecular Psychiatry

Psichiatria molecolare (2023) Citare questo articolo

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L'attivazione dell'immunità innata nel cervello è una caratteristica importante della malattia di Alzheimer (AD). Il presente studio ha studiato la regolazione dell'immunità innata mediante iniezione di siero wild-type in un modello murino di AD transgenico. Abbiamo scoperto che il trattamento con siero di topo wild-type riduceva significativamente il numero di neutrofili e la reattività microgliale nel cervello dei topi APP/PS1. Imitando questo effetto, la deplezione dei neutrofili tramite anticorpi neutralizzanti Ly6G ha portato a miglioramenti nelle funzioni cerebrali dell'AD. L'analisi proteomica del siero ha identificato il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il ligando 1 delle chemochine (motivo CXC) (CXCL1) come fattori arricchiti nei campioni di siero, cruciali per la migrazione dei neutrofili e la chemiotassi, la migrazione dei leucociti e la chemiotassi cellulare. Il VEGF-A esogeno ha invertito le diminuzioni indotte dall'amiloide β (Aβ) della chinasi 5 ciclina-dipendente (Cdk5) e gli aumenti di CXCL1 in vitro e ha bloccato l'infiltrazione dei neutrofili nel cervello dell'AD. La sovraespressione endoteliale di Cdk5 ha conferito un effetto inibitorio su CXCL1 e sull'infiltrazione di neutrofili, ripristinando così le capacità di memoria nei topi APP/PS1. I nostri risultati scoprono un legame precedentemente sconosciuto tra la segnalazione VEGF derivata dal sangue e l’infiltrazione di neutrofili e supportano il targeting della segnalazione endoteliale Cdk5 come potenziale strategia terapeutica per l’AD.

La malattia di Alzheimer (AD) è il tipo prevalente di demenza che colpisce principalmente i pazienti anziani. L'amiloide-beta (Aβ) e i grovigli neurofibrillari (NFT) nel cervello sono le principali caratteristiche patologiche dell'AD. Prove crescenti suggeriscono che i fattori circolatori, comprese le cellule immunitarie e le citochine correlate, possono essere associati a cambiamenti patologici nei modelli murini di AD [1,2,3,4,5]. È stato riscontrato che i neutrofili, in quanto i leucociti innati più abbondanti nel sangue periferico, sono aumentati nel sangue di pazienti con demenza di AD [6], nel parenchima cerebrale di pazienti con AD [7, 8] e in diversi modelli murini di AD [4, 9,10,11]. Inoltre, fattori sistemici nel sangue di topi giovani possono ringiovanire la neurogenesi, la plasticità sinaptica e le funzioni cognitive nei topi anziani [12, 13] e viceversa [14], indicando che i fattori sistemici svolgono un ruolo importante nella modulazione del comportamento dell'ospite, dell'immunità e funzioni cerebrali [15,16,17]. Pertanto, questi studi suggeriscono che l’immunità innata, compresi i neutrofili, può svolgere un ruolo cruciale nello sviluppo dell’AD [4, 6,7,8, 18]. Tuttavia, si sa poco su come questo meccanismo possa essere correlato alle terapie che utilizzano sangue giovane e ad altre strategie terapeutiche che coinvolgono fattori circolanti. Inoltre, restano da determinare i fattori sistemici chiave alla base dell’omeostasi dell’immunità innata nel cervello dell’AD.

Essendo un fattore trasmesso dal sangue, è stato dimostrato che la segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) è coinvolta nell'arresto della neurodegenerazione e del declino cognitivo correlati all'AD [19,20,21]. È stato scoperto che un’insufficiente segnalazione VEGF ha un impatto sull’invecchiamento multiorgano, inclusa la cognizione cerebrale nei topi, mentre una maggiore segnalazione VEGF può prevenire la perdita capillare associata all’età nel cervello e prolungare la durata della vita [22]. VEGF-A può anche aumentare la neurogenesi dell'ippocampo nei topi giovani [23, 24] e inviare segnali alle cellule endoteliali dell'ippocampo, che sono sensori essenziali di fattori circolatori legati all'età [25]. È stato scoperto che il VEGF previene la perdita del recettore AMPA indotta da Aβ e salva la disfunzione sinaptica attraverso l’azione diretta sulle sinapsi [26].

In questo studio, abbiamo rivelato che il numero di neutrofili infiammatori era diminuito nella periferia e nel cervello nei topi APP/PS1 dopo l'iniezione di siero wild-type. Abbiamo inoltre cercato di scoprire il ruolo della segnalazione endoteliale del ligando 1 (CXCL1) di VEGF-A/chinasi 5 ciclina-dipendente (Cdk5)/chemochina (motivo CXC) nel processo di infiltrazione dei neutrofili nel cervello di topi APP/PS1. I nostri risultati dimostrano che mirare ai neutrofili e/o al traffico di molecole di segnalazione per riequilibrare il microambiente immunitario nel cervello è una strategia promettente per la terapia dell’AD.